Geboren wurde Alex de Grassi in Japan, wuchs jedoch in San Francisco, Kalifornien auf. Er studierte Wirtschaftswissenschaft an der University of California, Berkeley. Nach dem Ablegen der Prüfung wandte er sich der Musik zu. er war eine Zeit lang Strassenmusiker in London, bis er über seinen Cousin Will Ackermann im Jahr 1978 sein erstes Album bei dessen Label "Windham Hill" veröffentlichte. Seitdem hat er über 15 Alben auf verschiedenen Labels veröffentlicht und auch sein eigenes Label "Tropo Records" gegründet. Sein Album "The Water Garden" war sowohl für den Grammy Award als auch für den "Indie Award" nominiert. Neben seinen Solowerken hat er mit dem chilenischen Multi-Instrumentalisten Quique Cruz in der Band "Tatamonk" sowie mit dem Experimnatel-Gitarristen G.E. Stinson zusammengearbeitet. De Grassi veranstaltet Workshops und gibt Unterricht sowie Konzerte, die ihn auf mehrere Kontinente führen. Neben seinen Solo-Projekten tourt er mit der Gruppe DEMANIA, die aus de Grassi, dem Bassisten Michael Manring sowie dem Percussionisten Christopher Garcia besteht.
Schön früh war de Grassi musikalischen Einflüssen ausgesetzt: sein Vater war ein klassischer Pianist, sein Grossvater Geiger im Sa Francisco Symphony Orchestra. Mit 13 lernte er Trompete und brachte sich bald danach das Gitarrespiel selber bei. Später lernte de Grassi Jazz Piano bei Mark Levine und studierte Komposition bei William Mathieu und Gitarre bei Bill Thrasher. In seiner Zeit beim Windhim Hill Label lernte er den Gitarristen Michael Hedges kennen, mit dem ihn eine lange Freundschaft verband und der ihn stilistisch beeinflusste. De Grassi hat jedoch seinen eigenen Stil entwickelte, der schon nach kurzem Hören eines seiner Stücke erkennbar ist.
De Grassi wird von vielen Fingerstyle-Gitarristen als einer der virtuosesten seines Genres bezeichnet. Schnelle Läufe und Arpeggien kennzeichnen seinen Stil. Vielfach verwendet er offene Stimmungen. De Grassis Kompositionen zeichnen sich durch ungewöhnliche Melodieführungen und Harmonien aus. Eines seiner Stilmittel ist der zurückhaltende Einsatz von perkussiven Techniken, indem er den Gitarrenkörper auf verschiedene Weisen als Schlagzeug einsetzt.